疫苗是一種高效的公共衛(wèi)生和公眾健康的干預(yù)手段。在應(yīng)對新冠病毒的對策中，實踐證明疫苗是提供防疫屏障的選擇。為了應(yīng)對未來的新發(fā)突發(fā)病毒傳染性疾病，疫苗的研發(fā)仍然需要不斷的技術(shù)進步，以獲得效力強、起效快、更安全的疫苗，使老年人群，嬰幼兒，基礎(chǔ)性疾病人群，免疫力低下人群能及時獲得疫苗保護。

       疫苗的來源有滅活的和減毒的病原體，病原體的某些蛋白分子或蛋白片段，和mRNA疫苗等。一個疫苗所能產(chǎn)生的保護作用大小和時間決定于疫苗的性能和人的自身的免疫響應(yīng)能力。1926年，Glenny醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)鋁佐劑具有免疫增強作用，為佐劑疫苗的探索與應(yīng)用打開了希望之門。佐劑(Adjuvant)又稱免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強劑(Immunepotentiator)，起源于拉丁文“Adjuvare”，是輔助或增強的意思。佐劑是疫苗的一種添加劑，當(dāng)它先于抗原或與抗原混合注入機體后，能夠增強機體對抗原的免疫應(yīng)答或者改變免疫反應(yīng)的類型，屬于非特異性的免疫增強劑，但其本身無抗原性。因此理想的佐劑不僅能夠增強免疫反應(yīng)，而且能使機體獲得最佳的保護性免疫。

      一般而言，佐劑不會作為一種藥物被單獨批準(zhǔn)，而是作為疫苗的組成部分整體獲批，早期多以鋁佐劑為主。隨著亞單位疫苗、核酸疫苗的出現(xiàn)，尤其是20世紀(jì)80年代以來基因工程技術(shù)的發(fā)展，雖然抗原成分越來越單一，但抗原分子量變小、去除了內(nèi)佐劑效應(yīng)、免疫原性減弱，為了提高抗原的有效性會在疫苗中添加佐劑。

      根據(jù)QYResearch統(tǒng)計，2021年全球佐劑市場規(guī)模約為852.79百萬美元，預(yù)計在2027年將達到1427.58百萬美元，2020-2027年復(fù)合增長率CAGR為11.9%。

      從功能上來看，佐劑大致可分為三類：第一類，配合疫苗遞送的佐劑，將一定量的疫苗抗原和免疫刺激劑，呈遞給免疫系統(tǒng)以誘導(dǎo)免疫，如鋁佐劑、MF59、AS03等；第二類，刺激免疫應(yīng)答的佐劑，此類產(chǎn)品含有免疫刺激劑或增強劑，利用受體介導(dǎo)的信號通路來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增強抗原的免疫原性，如CpG1018；第三類，由前兩類佐劑組合而成的復(fù)合佐劑，例如葛蘭素史克的AS04和AS01佐劑。AS04由鋁佐劑和MPL兩種成分所構(gòu)成，其中MPL會吸附在鋁劑上，激活TLR4反應(yīng)。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的新型佐劑也僅有七款，如表1所示，除鋁佐劑外，其他分別為MF59、AS03、AS01、AS04、CpG 1018，以及新冠緊急使用的Matrix-M佐劑。

       其中，CpG ODNs佐劑最初是由Coley Pharmaceutical Group發(fā)展的CpG DNA技術(shù)。尤以CpG2006和CpG1018作為免疫佐劑的貢獻，得到了臨床前和臨床試驗的廣泛驗證，具有提高保護效力、加快起效、和延長疫苗保護時間的作用。CpG1018佐劑與乙肝表面抗原的聯(lián)用獲得批準(zhǔn)，成為新一代預(yù)防HBV的疫苗（表1）。這類佐劑來自化學(xué)合成，具有質(zhì)量可控，大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉的優(yōu)勢。

      隨著生物科學(xué)技術(shù)的進步，疫苗的使用范圍已不止于預(yù)防傳染性疾病，在腫瘤免疫治療上正在開辟一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。隨著老齡化社會的到來，人的壽命延長，以及環(huán)境惡化等原因?qū)е履[瘤發(fā)病率逐漸上升，發(fā)展高效低毒的抗腫瘤藥物，延長病人的帶瘤生存時間，是當(dāng)前的一個迫切的醫(yī)學(xué)需求。除了傳統(tǒng)的細胞毒藥物外，激活腫瘤免疫成為當(dāng)前的一個新興的治療方法。基于CpG ODNs的免疫刺激活性，在抗腫瘤治療上正在嘗試CpG ODNs與腫瘤抗原聯(lián)合應(yīng)用和單獨作為治療藥物的兩種方式。

      各種CpG ODNs與人的10種Toll-like receptors(TLRs)之間的互作機制的研究（圖1），為發(fā)展新一代免疫刺激性新型佐劑提供了設(shè)計和篩選的理論基礎(chǔ)。

      每一款新佐劑上市的背后，都帶來了疫苗的更迭。新冠疫情爆發(fā)后，佐劑也廣為人知，更加速了新型佐劑開發(fā)和應(yīng)用持續(xù)加速。相信在不久的將來，佐劑在疫苗領(lǐng)域會有更廣闊的應(yīng)用空間。